STM丨自噬体靶向单域抗体清除Tau蛋白并改善Tau蛋白病小鼠运动功能

神经退行性疾病（如和额颞叶痴呆）通常以致病蛋白的错误折叠和异常聚集为核心病理特征。其中，Tau蛋白在异常磷酸化后从微管上解离，进一步发生错误折叠并形成神经原纤维缠结，驱动疾病进展。然而，Tau主要以胞内聚集体形式存在，这些结构具有高度异质性且缺乏稳定构象，不仅难以被小分子有效识别，也限制了传统抗体的作用范围。同时，受血脑屏障和细胞膜限制，外源性抗体进入神经元并有效接触胞内Tau的效率较低。因此，如何实现对胞内病理Tau的有效靶向与清除，成为当前神经退行性疾病治疗中的关键挑战之一。

近年来，针对阿尔茨海默病的抗体疗法在降低脑内Aβ负荷方面取得一定进展，但仍面临给药剂量高、疗效有限及安全性风险等问题，且主要作用于胞外病理，对胞内异常蛋白的干预能力有限。因此，单纯依赖抗体中和或清除胞外蛋白难以从根本上改变疾病进程。相比之下，减少胞内病理蛋白负荷被认为更为关键。然而，传统抗体由于分子量大、脑穿透能力有限以及难以动员细胞内降解系统，在靶向胞内蛋白方面仍存在明显障碍。

单域抗体具有分子量小、组织与细胞穿透能力强等优势，为靶向胞内病理蛋白提供了新的可能。但仅依赖对病理蛋白的识别仍不足以实现有效清除，其关键在于如何将靶蛋白高效递送至细胞内降解系统，从而实现主动且可控的清除。

基于此，纽约大学朗格尼医学中心Sigurdsson团队在Science Translational Medicine发表研究：Autophagosome- targeting single- domain antibody clears tau in patient- derived neurons and improves motor function in tauopathy mice。研究提出了一种基于单域抗体的自噬体靶向降解策略，旨在通过分子工程手段将Tau蛋白定向递送至自噬系统，从而实现高效且特异性的降解。

为实现这一目标，研究人员在抗Tau单域抗体1D9基础上进行工程化改造，引入来源于TP53INP2的LC3相互作用区域（LIR）。TP53INP2是一种参与选择性自噬的关键调控蛋白，其LIR结构域可与LC3结合并促进自噬体形成。基于此，研究人员构建了工程化分子1D9-LIRΔTP53INP2，使其能够同时结合Tau蛋白和自噬体膜上的LC3蛋白，从而在细胞内促进二者的空间邻近。

这一设计使Tau蛋白能够被定向招募至自噬体，并通过自噬-溶酶体通路实现降解。在来源于额颞叶痴呆（FTD）患者的P301L突变iPSC神经元模型中，该策略表现出显著的Tau清除效果：总Tau水平下降约41%，关键病理磷酸化Tau（PHF-1）下降超过80%，多个不同阶段的磷酸化Tau标志亦显著降低，同时未观察到明显细胞毒性。

进一步机制研究表明，该降解过程主要依赖自噬-溶酶体通路，而非蛋白酶体系统。抑制溶酶体功能可显著削弱Tau清除效果，而蛋白酶体抑制对其影响有限。免疫共沉淀及成像分析进一步证实，该工程化分子可显著增强Tau与LC3之间的相互作用，从而促进三元复合物形成并驱动降解过程。

在体内实验中，研究人员在JNPL3 Tau转基因小鼠中评估了该策略的疗效。结果显示，该单域抗体经外周给药后可穿越血脑屏障，在脑内与病理Tau发生结合。进一步分析表明，该单域抗体显著降低脑内Tau负荷，磷酸化Tau减少约27%至60%，并伴随胶质细胞活化水平下降。在行为学层面，处理组小鼠运动功能明显改善，包括步长增加约15%及步态稳定性提升，提示该策略不仅能够降低病理负担，还可转化为功能性获益。

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该工作基于诱导近邻效应策略，实现了对胞内病理Tau的精准识别与自噬介导降解，并在体内获得功能性改善。这一研究为长期难以干预的胞内蛋白聚集问题提供了新的解决路径，也为神经退行性疾病治疗策略的发展提供了重要参考。

纽约大学朗格尼医学中心的Einar Sigurdsson教授为本文的通讯作者，实验室的助理研究员Yixiang Jiang 为论文的第一作者。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.aea4205

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